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Oh non ! Mon flacon !

Pourquoi les entreprises pharmaceutiques rappellent parfois leurs médicaments ?

J’ai bien regardé, et il n’y a pas de date de péremption !

Et oui, les emballages ne restent pas neutres face aux charmes des produits qu’ils contiennent. De nombreuses interactions peuvent avoir lieu, et c’est un vrai casse-tête pour les industriels. Que ce soit de l’emballage vers le produit (migration) ou du produit vers l’emballage (sorption), notre petit couple emballage/produit reste rarement tranquille. Ces processus peuvent altérer la qualité du produit, détériorer les propriétés mécaniques de l’emballage et même engendrer des problèmes toxicologiques. On a un problème, mais pas de panique, on a aussi des solutions !

Restons sur notre exemple des industries pharmaceutiques et du délaminage du verre. Le délaminage du verre est sa propriété à se cisailler dans son épaisseur longitudinalement. Ce phénomène est apparu comme un enjeu majeur pour l’industrie pharmaceutique, puisqu’il est à l’origine du rappel de nombreux produits médicamenteux injectables. Plusieurs causes peuvent provoquer le délaminage du flacon, et les mécanismes qui y conduisent ne sont visibles qu’au bout de quelques mois de stockage, rendant difficile la résolution du problème. Néanmoins, les récentes directives ordonnent aux industriels de réaliser des tests de compatibilité contenant/contenu et de mettre en place certaines actions visant à limiter le relargage du verre en solution.

Pour les plus curieux, comment ça marche ?

 Le processus de migration du contenant en verre vers le produit fini peut être décrit en plusieurs étapes liées entre elles. À pH acide, l’eau contenue dans le flacon pénètre dans le verre et échange ses protons avec des ions alcalins (comme le sodium ou le potassium) : c’est la lixiviation.

Le squelette siliceux (les liaisons oxygène-silicium) du verre est ensuite hydrolysé formant ainsi, par condensation, une couche de gel de silice. Lorsque que le mécanisme prévalant est l’échange d’ions, une fine couche du flacon se détache sous forme de flocons, créant ainsi une surface intérieure poreuse. Pour résumer, au final, ça ressemble à ça :

Image par MEB d’une zone de réaction au fond d’un flacon [1]

Ce n’est pas terrible d’avoir ça à l’intérieur de son flacon de médicament, n’est-ce pas ? Mais ne vous inquiétez pas, le délaminage, ça se dépiste !

Comment peut-on dépister le délaminage du verre ?

Le dépistage du délaminage du verre est cadré par des normes internationales. Cela consiste à combiner plusieurs tests à la fois sur le produit pharmaceutique et sur la morphologie et la composition de la couche superficielle du flacon. Si le premier test consiste à vérifier visuellement l’absence de flocons dans la solution pharmaceutique, ayant été en contact avec le flacon, des batteries d’essais sont couramment menées successivement. Profitons-en pour tester un flacon et allons voir ce qu’on obtient. Attention, noms compliqués en approche !

L’analyse par spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS) est effectuée en ionisant l’échantillon au moyen d’une torche à plasma, puis en analysant le plasma résultant par spectrométrie de masse pour séparer et quantifier ces ions. De ce fait, on va pouvoir voir si des éléments présents dans la solutions sont des intrus tout droit venus du flacon comme le bore, le sodium ou le silicium. Regardons maintenant ce que ça donne pour mon flacon :

ÉlémentÉchantillon dans mon flacon (mg/L)Échantillon de référence (mg/L)
B (bore)2.30.44
Na (sodium)4.01.1
Al (aluminium)0.240.02
Si (silicium)5.41.0

Résultats obtenus par ICP-MS pour les éléments constitutifs du verre

Bon… et bien c’est pas terrible. Ici, l’examen montre que de relativement grandes quantités de bore, sodium, aluminium et silicium ont lixivié du verre vers la solution pharmaceutique. C’est un indice concernant le délaminage du verre de mon flacon !

Le microscope stéréoscopique est utilisé pour réaliser un premier contrôle du flacon vidé et rincé. Le grossissement est faible et permet d’inspecter l’intégralité du flacon. Il est temps d’observer mon flacon :

Examen au microscope stéréoscopique du flacon révélant des bandes colorées [1]

Voyez-vous ces bandes colorées au-dessus du fond du flacon? Elles indiquent que le verre a été attaqué et que cette partie du contenant nécessite un examen plus minutieux. Découpons cette partie du flacon et allons encore plus loin dans l’observation !

La microscopie électronique à balayage couplée à la microanalyse par énergie dispersive des rayons X (MEB-EDX 3) est un canon à électrons qui produit un rayon focalisé par interactions électromagnétiques. Lorsque le rayon traverse l’échantillon, les électrons interagissent avec les atomes présents et génèrent une multitude de signaux, pouvant être utilisés pour l’analyse par imagerie. Regardons le résultat sur mon petit flacon :

AaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaB
Examen de la coupe transversale du flacon par MEB [1]

L’analyse du flacon révèle, dans la zone où les bandes colorées ont été aperçues (A), une zone distincte où des réactions ont eu lieu. Le verre qui n’a pas été affecté apparait en gris foncé et celui qui a subi l’attaque est plus clair, parsemé de taches caractéristiques d’un matériau poreux. La présence des trois lignes verticales (B) permet de localiser le départ des flocons. Ça fait déjà beaucoup d’éléments et souvent, cela suffit amplement. Mais on peut toujours aller un peu plus loin dans notre enquête !

La technologie ToF-SIMS 4 (Time-of-Flight Secondary Ion Mass Spectrometry) utilise un rayon d’ions (ici Bi+) afin d’éliminer les couches atomiques et moléculaires de la surface de l’échantillon. Les ions secondaires prélevés sont accélérés par un champ électrique, puis analysés par mesure de leur temps de vol entre l’analyseur et le détecteur. Un profil de profondeur est obtenu et permet de conclure. Pour mon flacon, j’obtiens le graphique suivant :

Profil de profondeur des éléments constitutifs du verre obtenu par analyse ToF-SIMS
du flacon [1]

Ici, le bore et le sodium ont été éliminés des 40 premiers nanomètres de la surface intérieure du flacon. Ce résultat rejoint celui de l’analyse par ICP-MS puisque des teneurs élevées en bore et sodium avaient été détectées en solution. Les deux analyses sont complémentaires.

Une solution plus terre à terre peut être le vieillissement accéléré du verre. Vous vous en doutez, cela ne consiste pas à observer un flacon de verre pendant 10 ans. En effet, l’un des meilleurs moyens d’accélérer le processus de délaminage du verre est d’utiliser la chaleur. En général, elle accélère les mécanismes chimiques. La plupart des laboratoires mènent leurs études à des températures supérieures à 100°C, mais elles favorisent la dissolution, et conduisent à des résultats qui ne seraient jamais obtenus dans les conditions atmosphériques sur le long terme. Il faut en fait se placer à une température avoisinant les 60°C, compromis entre accélération suffisante et conservation des mécanismes naturels. Pour un produit supposé être conservé à 25°C, un mois à 60°C équivaut à une année à température normale (d’après la loi d’Arrhenius). Pour un flacon neuf, ça ressemblerait à ça :

TestRéférence0 jours7 jours15 jours30 jours45 jours60 jours
Inspection optique XXXXXX
Microscopie stéréoXX XXXX
ICP X  X X
SEM/EDS morphologieX  X  X
SIMSX     X
SEM/EDS flocons (optionnel)      X

Méthodes analytiques pour le dépistage du délaminage [3]

On commence par le test d’un flacon vide comme référence. Les contenants sont remplis et stockés à 60°C. Ensuite, à des intervalles réguliers, l’un des flacons est soumis à des tests pour déterminer quand et comment la réaction apparait. Au bout des 60 jours, tous les tests sont réalisés afin de vérifier si le délaminage s’est produit ou non.

Avec tout ça, il ne me reste plus qu’à essayer de nouvelles compositions de verre ou de nouvelles techniques de fabrication, et puis c’est reparti pour un tour !

Auteur : Elouan Heurard

Co-auteur : Antoine Simon

Sources :

[1] D Haines, V Scheumann, and U Rothhaar. Glass flakes. pre-testing stops a big problem before it even starts. Contract Pharma, pages 2–7, 2013
[2] A Simon, élaboration d’une offre de prestation concernant les interactions contenant/contenu. Chimie Lille Etudes, 2020
[3] US Pharmacopeial Convention. General chapter< 1660> evaluation of the inner surface durability of glass containers. USP 40–NF 35, page 2007, 2017.

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1 Response

  1. Gabut dit :

    Bravo pour cet article, il est top: le ton est bon et attractif, la progression sympathique, le contenu est robuste et bien illustré, vous mêlez à la fois de la vulgarisation et de la science, vous êtes dans le « c’est pas sorcier » pour tous, ingénieurs et grand public.

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